Predchádzajúci dielDruhé odpočítavanie zo stavu T–35 hodín bolo opäť prerušené dvoma pomerne závažnými problémami, napriek tomu dalo vedenie súhlas so štartom. Columbia napokon šťastne odštartovala na misiu STS-2 dňa 12. novembra 1981 o 15:09:59 UTC.
Sedem sekúnd po štarte začal raketoplán rotačný manéver, 130 sekúnd po štarte boli odhodené motory SRB. V priebehu voľného pádu motorov sa však na obidvoch poškodila kabeláž a z mora boli teda vytiahnuté motory so zdeformovanými tryskami. Orbiter s hlavnou palivovou nádržou bez problémov pokračovali v lete. V čase T+522 sekúnd došlo k vypnutiu motorov SSME, nádrž bola odhodená a po dvoch manévroch sa Columbia dostala na obežnú dráhu vo výške 222 km. Počas navádzania na obežnú dráhu sa zvýšila teplota v prevodovke hydraulického systému čerpadla 1, preto bolo vypnuté trochu skôr, ako hovoril plán.
Po piatich hodinách na obežnej dráhe došlo ešte k vážnejšiemu problému. Palivová batéria PRSD, ktorá začala prejavovať malé odchýlky už niekoľko minút po štarte, prestala fungovať úplne. Okrem elektrickej energie vyrábala batéria aj vodu, veľmi potrebnú pre posádku. Hoci mal raketoplán k dispozícii ešte ďalšie dve batérie, vedenie letu nechcelo riskovať, že aj u tých by sa mohli objaviť podobné problémy. Preto sa rozhodlo skrátiť pôvodne 125 hodinový let na 54 hodín – podobnú dĺžku, akú mala predchádzajúca misia.
Napriek problémom astronauti začali vykonávať plánované experimenty, zvládnuť sa ich podarilo až 80 %. Bolo medzi nimi napríklad pozorovanie a snímkovanie Zeme, ale aj technické pokusy. Skúšalo sa napríklad, do akej miery je raketoplán schopný manévrovať pri zapojení iba jedného z dvojice motorov OMS.
Veľmi dôležitým testom bola tiež skúška nového zariadenia známeho pod skratkou RMS alebo pod názvom kanadská ruka. Išlo o manipulačné rameno raketoplánu, ďalšiu vymoženosť, ktorou sa raketoplán odlišoval od všetkých predchádzajúcich kozmických lodí. Manipulačné rameno bolo uložené v nákladovom priestore raketoplánu a počtom kĺbov i spôsobom ich ohybu pripomínalo ľudskú ruku. Mali ho pri sebe raketoplány pri väčšine misií, bolo nevyhnutným prvkom pri akomkoľvek vypúšťaní telies z raketoplánu či zachytávaní telies doň a tiež pri zásobovacích misiách. Pri tomto lete pilot Richard Truly po prvý raz vykonal jeho test. Vyhlásil, že sa ovláda ľahšie než na pozemskom simulátore.
Pred plánovaným spánkom posádka podľa pokynov riadiaceho strediska v Houstone podnikla opatrenia na zníženie odberu elektrickej energie.
Po druhom nočnom odpočinku sa piloti začali pripravovať na návrat na Zem. Experimenty na plošine OSTA-1 boli ukončené a dvere nákladového priestoru uzavreté.
O 20:19 UTC sa po nasmerovaní raketoplánu do polohy motormi napred zažihli nad Indickým oceánom dva motory OMS. Columbia začala zostupovať do zemskej atmosféry. V priebehu pristávania skúšali piloti rôzne manévre s cieľom dosiahnuť čo najväčšiu odchýlku v kurze letu. Pri takomto manévrovaní bola horná strana raketoplánu viac tepelne zaťažená ako pri bežnom zostupe.
Pristávanie sčasti prebiehalo automaticky, riadené počítačmi. Len vo výške 30 metrov nad dráhou prebral pilotáž veliteľ Engle. Raketoplán dosadol na pristávaciu dráhu Edwardsovej leteckej základne o 21:23 UTC. Po viac ako polminútovom dojazde sa zastavil.